《雷頓教授與魔神之笛》是雷頓教授系列前3部曲完結後，再度展開的新3部曲第1章，遊戲以「解謎」為主題，通過各種謎題來讓故事發展下去的冒險故事。以初代《雷頓教授與不可思議的城鎮》3年前的時間點為背景，故事劇情敘述雷頓教授收到老友的一封信，信中提到「神秘巨人出現，並接連破壞城鎮……」。雷頓教授將挑戰各式各樣的謎題與陸續現身的敵人，串聯眾多謎題後所浮現的內容，將是令人意外的事實。

基本系統和前作相比變化不大，本作是一款為NDS量身定做的經典作品續作，因此遊戲中的操作都可以用觸控筆來完成。上屏顯示的是地圖，並且在上屏下方會有下一步行動的指示，這樣一來，在流程的推進方面就不會有太大的問題。上屏左上方顯示的是目前解開的謎題數量，右上方顯示的是目前所在的地點名，方便隨時掌握當前位置。當要在各個場景移動時，只要點擊下屏右下角的鞋子圖標，下屏就會出現用來移動的箭頭，點擊箭頭就可以前往箭頭指示的地方。下屏右下角的圖標代表雷頓教授的皮箱，可以進行儲存和隨時查看入手的謎題。

本作的謎題數量和前作相比有所增加，並且出現的謎題均是全新的，和系列作品無一重復。遊戲中為大家準備了提示硬幣，利用它們就可以在解謎過程中獲得提示，這樣一些難解之謎也可以迎刃而解。

遊戲中還有幾個類似於迷你遊戲的小模式，玩家需要在遊戲中解開謎題來獲得與這些模式相關的物品，當完成這些小模式後，遊戲中的謎題就會增加。